The Total Synthesis Of Reserpine

Reserpine merupakan obat yang disebut rauwolfia alkaloid. Reserpine mengurangi jumlah zat kimia tertentu dalam otak (misalnya norepinephrine dan serotonin), yang mana membantu merendahkan tekanan darah dan mengurangi peradangan pada pasien yang memiliki masalah mental tertentu.

Struktur dari reserpine  (I: R = MeO, R '= Me, R "= 3,4,5- (MeO), C, H, COO). Jadi, sudah jelas sejak awal bahwa reserpin adalah anggota dari R ". Kelompok alkaloid besar dimana (I: R = R '= R "= I-l) adalah prototipe.

Mekanisme Reaksi pada reserpine

Sebuah sintesis katalitik, enantioselektif (+) - reserpin dilaporkan. Reaksi ini aza-Diels-Alder yang dikontrol dengan katalis, di antara 6-methoxytryptamine-derived dihydro-β-carboline dan enone diperkaya α-disubstitusi enone untuk membentuk kunci tetracyclic intermediate. Elaboras (+) - reserpin mencakup siklisasi aldol intramolekuler dan hidrogenasi yang sangat diastereoselektif dari enoate yang terhambat secara sterik. Reserpin (1) telah mewakili target ikonik untuk sintesis organik sejak diisolasi enam dekade yang lalu. Struktur pentasiklik kompleks stereokimia dari alkaloid indole ini terus berfungsi sebagai forum untuk mengeksplorasi batas sintesis stereoselektif, 2 terlepas dari mekanisme ini, masing-masing pendekatan yang berhasil terhadap molekul ini bergantung pada strategi fundamental yang sama, yaitu generasi tahap akhir dari cincin-C dan stereotenter C3 yang disematkan. Dari 2,3-seco-derivatif (2, Skema 1) .3 Pendekatan ini umumnya diperumit oleh pembentukan preferensial pusat C3 dengan stereokimia relatif yang tidak diinginkan termodinamika yang diinginkan, 4 Keterbatasan ini diatasi dengan cara yang sangat terkenal dan elegan. Dalam sintesis Stork, dimana konfigurasi C3 yang diinginkan dipasang melalui siklisasi yang dikontrol secara kinetis dari amino-nitril 2,3-seco-derivatif.

Analisis retrosintetik (+) - reserpin

Upaya sintetis terhadap komponen enone yang diperlukan 4 dimulai dengan resolusi kinetik alkohol selektif dari terminal epoksida rasemat. Trioksida triol 6 yang dilindungi secara protektif diperoleh pada 96% ee melalui penggunaan katalis salen kobalt oligomer 8,9 yang menggunakan benzil Alkohol sebagai nukleofil (Skema 3). Prosedur ini terbukti lebih efisien dan dapat diandalkan di tangan kita daripada rute yang berasal dari asam malat, 10 terutama bila diterapkan pada skala multi gram. Elaborasi alkohol yang dilindungi 6 sampai aldehida 7 dilakukan dalam urutan 3 langkah yang terdiri dari metilasi alkohol sekunder, hidrogenolisis selanjutnya dari benzil eter, dan oksidasi Swern dari alkohol primer yang dihasilkan. Kelompok α-metoksi aldehida 7 kemudian berfungsi untuk mengarahkan atilasi alergenomerektif terkontrol khelasi, dengan demikian memasang pusat stereogenik C18 yang berdekatan dan memberikan vinil bromida 9 sebagai satu diastereomer tunggal.11 Akhirnya, elaborasi untuk enone 4 dilakukan melalui perlindungan C18 Alkohol, diikuti oleh pertukaran lithium-halogen dan penambahan selanjutnya ke N-methoxy-N-methylacetamide.

Sintesis stereokelektif enone 4

Kombinasi kunci enid 4 dan 6-methoxytryptamine-derived dihydro-β-carboline 37 untuk menghasilkan teton ketracyclic 11 kemudian diperiksa berdasarkan serangkaian kondisi (Skema 4). Reaksi FADA dapat dilakukan dengan sedikit kelebihan enone 4 (1,2 ekivalen) relatif terhadap imina 3 hanya dengan katalis amina primer, sesuai dengan pengamatan sebelumnya yang menggunakan turunan enone sederhana dan terhambat.12 Tingkat diastereokontrol yang diinduksi substrat intrinsik dievaluasi Menggunakan promotor amina amina. Dengan stoikiometri n-heksilamina, 13 keton 11 dan 12, yang mengandung hubungan trans antara stereitis yang baru terbentuk C3 dan C20, dihasilkan dalam rasio 1asterh 1aster (dr) (entri 1). Sebaliknya, kadar diastereosektifitas kiral yang dikendalikan tinggi diamati dengan adanya 20 mol% aminothiourea 10,7 yang memberikan diasteromeromer yang diinginkan 11 dalam hasil terisolasi 76%. Khususnya, eninomer primer aminothiourea ent-10 menginduksi pembalikan diastereoselektivitas dalam reaksi FADA untuk meningkatkan keton 12 secara selektif.

Diastereoselektif tiourea-dikatalisis formal aza-Diels-Alder reaksi

Penutupan cincin E untuk melengkapi kerangka karbon reserpin dilakukan dengan reaksi aldol intramolekuler keto-aldehida 15 (Skema 5). Intermediate 15 diperoleh dalam dua langkah dari aduk FADA 11 melalui pembelahan dari eter TBS primer dengan HF piridin-buffer dan oksidasi alkohol primer yang dihasilkan dengan periode Dess-Martin. Perlakuan aldehid mentah 15 dengan piperidin dan katalis TsOH menghasilkan reaksi aldol enamine intramolekul untuk menghasilkan alkohol tersier C15 16 sebagai satu diastereomer tunggal. Oksidasi pinnick aldehida 16 ke asam karboksilat yang sesuai diikuti dengan esterifikasi dengan diazometana yang diberikan metil ester 17.

Penyelesaian sintesis (+) - reserpin

Setelah secara efisien mengakses kerangka pentacyclic reserpin melalui reaksi FADA yang dikatalisis oleh thiourea dan siklisasi aldol berikutnya, tantangan utama yang tersisa melibatkan pengurangan alkohol C15 yang terhambat dari 17 dengan pengenalan fusi-fusi yang diinginkan pada D dan E Persimpangan. Sementara upaya untuk mendapatkan produk pengurangan yang diinginkan secara langsung melalui deoksigenasi radikal tidak berhasil, strategi eliminasi / pengurangan terbukti berhasil. Penghilangan secara esensial terhadap α, β-ester tak jenuh 18 diinduksi melalui trifluoroasetilasi alkohol 17 dan eliminasi berikutnya dengan DBU. Setelah melakukan evaluasi ekstensif terhadap sistem katalitik homogen dan heterogen di bawah kisaran kondisi, kompleks iridium kationik 20,14 yang memiliki penghambat BArF yang tidak berkoordinasi, diidentifikasi efektif secara unik dalam reduksi enoate 18.15 Sebagai tambahan, hidrogenasi berlanjut dengan tingkat signifikan Selektivitas wajah (6: 1 dr), pada akhirnya memberikan ester jenuh yang diinginkan 19 dalam hasil terisolasi 44% (81% berdasarkan olefin yang dipulihkan 18). Penugasan stereokimia senyawa 19 dikonfirmasi dengan analisis kristalografi sinar-X.

Dengan pentacycle yang telah diuraikan secara lengkap, sintesis selesai hanya membutuhkan deproteksi global dan pemasangan ester trimetoksibenzoyl pada cincin E. Dengan demikian, perlakuan 19 secara berurutan dengan amalgam TfOH dan natrium-merkuri menghasilkan pembelahan kelompok eter PMB eter dan tosil. Alkohol sekunder C18 yang dihasilkan diesterifikasi menggunakan kondisi yang dilaporkan sebelumnya untuk menghasilkan reserpin ((+) - 1) .3i

Sintesis reserpin enantioselektif reserpin dilakukan pada 19 langkah dalam urutan linier terpanjang dari rasemat epoksida 5. Pendekatan konvergen bergantung pada katalis kiral untuk memberikan akses ke komponen penggandengan 4 dan untuk mengatasi pemasangan stereogenik C3 yang bermasalah secara historis. Penerapan lebih lanjut dari reaksi aza-Diels-Alder aminothiourea-katalis dalam sintesis alkaloid kompleks dari asal alami dan sintetis diantisipasi.

Sumber:

Woodward. R.B, et all., The total synthesis of reserpine.1956.Hrvard University.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3578295/

http://www.organic-chemistry.org/Highlights/2006/01May.shtm